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Estimand in klinischen Studien: Welche Behandlungswirkung soll Ihre Studie zeigen?
Klinische Studien sollen eine klar formulierte medizinische Frage beantworten. Bei einer neuen Migräneprophylaxe könnte untersucht werden, ob sich die monatlichen Migränetage nach 16 Wochen gegenüber Behandlungsbeginn unter der Prophylaxe stärker verringern als unter Placebo. Die Veränderung der monatlichen Migränetage bildet dabei den Endpunkt der Studie. Offen bleibt jedoch, welche Wirkung die Studie genau bewerten soll. Genau diese Behandlungswirkung präzisiert das Estimand.
Im Studienverlauf setzen manche Teilnehmende die zugeteilte Studienbehandlung nicht wie vorgesehen fort. Sie brechen die Studienbehandlung wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab, wechseln die Behandlung oder beginnen eine zusätzliche, im Studienprotokoll definierte Rescue-Medikation. Solche Ereignisse beeinflussen die Bedeutung der erhobenen Werte. Migränetage nach Beginn dieser Rescue-Medikation lassen sich beispielsweise anders interpretieren als Werte unter der ursprünglich zugeteilten Behandlung allein.
Das Estimand-Framework legt dabei fest, wie Ereignisse während der Behandlung in diese Fragestellung eingehen. Klinisches Ziel, Endpunkt und statistische Auswertung bleiben so auf dieselbe Aussage ausgerichtet.
Was ist ein Estimand in klinischen Studien?
Ein Estimand beschreibt die Behandlungswirkung, die eine klinische Studie schätzen soll, vollständig und eindeutig. Es verbindet die medizinische Zielsetzung mit der geplanten statistischen Aussage. Bereits bei der Studienplanung wird dadurch geklärt, welche Wirkung verglichen wird, für welche Population sie gelten soll und wie Ereignisse während der Behandlung berücksichtigt werden.
Die Studienfrage gibt den medizinischen Rahmen vor, während der Endpunkt bestimmt, was gemessen wird. Das Estimand präzisiert, wie der daraus abgeleitete Behandlungseffekt zu verstehen ist. Im Migränebeispiel bilden die monatlichen Migränetage den Endpunkt. Das Estimand legt darüber hinaus fest, welcher Unterschied zwischen Prophylaxe und Placebo geschätzt werden soll und ob Werte nach einem dauerhaften Abbruch der zugeteilten Behandlung oder nach Beginn einer Rescue-Medikation zu dieser Aussage gehören.
Das Estimand hat einen klaren Bezug zur Kausalinferenz. Es präzisiert den Behandlungseffekt, der unter den miteinander verglichenen Behandlungsbedingungen interessiert. Der Begriff causal estimand wird in der Kausalinferenz für eine solche Zielgröße verwendet. Für randomisierte klinische Studien beschreibt das ICH-E9(R1)-Addendum ein Estimand anhand von fünf zusammengehörigen Merkmalen:
- die Population, für die die Aussage gelten soll
- die zu vergleichenden Behandlungen und ihre Bedingungen
- die Zielvariable beziehungsweise der Endpunkt
- die Strategie für interkurrente Ereignisse
- das Maß, mit dem der Behandlungsunterschied zusammengefasst wird, etwa eine mittlere Differenz oder eine Responderraten-Differenz
Erst das Zusammenspiel dieser Merkmale ergibt eine eindeutige Frage. Im Migränebeispiel genügt die Veränderung der Migränetage nach 16 Wochen daher noch nicht als vollständige Beschreibung. Das Studienteam muss zusätzlich festlegen, wie ein dauerhafter Abbruch der zugeteilten Behandlung oder eine Rescue-Medikation in die gewünschte Aussage einfließen.
Wie ein Estimand konkret formuliert werden kann
Die fiktive Migränestudie soll die Wirksamkeit einer neuen Prophylaxe gegenüber Placebo prüfen. Als Endpunkt dient die Veränderung der monatlichen Migränetage nach 16 Wochen gegenüber Behandlungsbeginn. Durch das Estimand wird daraus eine vollständig beschriebene Frage nach der Behandlungswirkung.
Bei Erwachsenen mit chronischer Migräne wird der Unterschied zwischen der neuen Migräneprophylaxe und Placebo in der mittleren Veränderung der monatlichen Migränetage nach 16 Wochen gegenüber Behandlungsbeginn untersucht. Werte nach dauerhaftem Abbruch der zugeteilten Behandlung oder Beginn einer zusätzlichen, im Studienprotokoll definierten Rescue-Medikation werden dabei weiterhin berücksichtigt.
Die Formulierung führt Population, Behandlungen, Endpunkt und den Umgang mit interkurrenten Ereignissen zusammen. Sie folgt einer Treatment-Policy-Strategie, weil die gemessenen Werte auch nach einem dauerhaften Abbruch der zugeteilten Behandlung oder Beginn einer Rescue-Medikation zur untersuchten Wirkung gehören. Als Effektmaß dient die Differenz der mittleren Veränderungen zwischen beiden Gruppen.
Warum ein klarer Endpunkt allein noch nicht genügt
Ein klar definierter Endpunkt sorgt dafür, dass ein relevantes Merkmal einheitlich gemessen wird. Ein Estimand ergänzt diese Definition um die Frage, wie Messwerte nach einem Ereignis während der Behandlung in den Behandlungseffekt eingehen.
Ein vereinfachtes Beispiel zeigt den Unterschied. Eine Teilnehmerin benötigt während der Studie keine Rescue-Medikation. Ihre Migränetage nach 16 Wochen werden direkt beobachtet. Eine andere Teilnehmerin beginnt dagegen in Woche 10 mit einer im Protokoll definierten Rescue-Medikation. Bei einer Treatment-Policy-Strategie gehört ihr tatsächlich beobachteter Verlauf nach dem Einsatz der Rescue-Medikation weiterhin zur interessierenden Behandlungswirkung.
Bei einer hypothetischen Strategie interessiert dagegen, wie sich ihre Migränetage entwickelt hätten, wenn keine Rescue-Medikation verfügbar gewesen wäre. Dieser Verlauf lässt sich nicht direkt beobachten und muss auf Basis der Studiendaten und vorher festgelegter Annahmen statistisch geschätzt werden. Die Teilnehmerin bleibt dabei Teil der interessierenden Population. Das hypothetische Szenario bedeutet nicht, dass die Rescue-Medikation in der tatsächlichen Studie vorenthalten wird. Beide Ansätze verwenden denselben Endpunkt, richten die Auswertung aber auf unterschiedliche klinische Aussagen aus.
Das Estimand legt die beabsichtigte klinische Aussage fest, bevor Daten erhoben und analysiert werden.
Welche Ereignisse die Fragestellung verändern können
Interkurrente Ereignisse treten nach Behandlungsbeginn auf und beeinflussen entweder die Interpretation der Zielvariable oder das Vorliegen der zugehörigen Messwerte. Dazu zählen etwa ein dauerhafter Abbruch oder Wechsel der Studienbehandlung, der Beginn einer im Protokoll definierten Rescue-Medikation, Operationen oder der Tod.
Ein dauerhafter Abbruch der Studienbehandlung wirft zunächst eine fachliche Frage auf. Soll der Effekt unabhängig vom Abbruch, nur bis zum Abbruch oder unter der hypothetischen Annahme eines ausgebliebenen Abbruchs bewertet werden? Auf dieser Grundlage lassen sich Erhebungsregeln und statistische Verfahren auswählen.
Davon zu unterscheiden ist ein Ausscheiden aus der Studie oder ein Verlust im Follow-up. Solche Ereignisse sind nicht automatisch interkurrente Ereignisse, können jedoch fehlende Daten verursachen.
Für die Estimand-Planung benötigt jedes relevante interkurrente Ereignis eine Strategie, die zur klinischen Frage passt.
Welche Strategien Estimands verwenden können
Die ICH-E9(R1)-Leitlinie unterscheidet mehrere Strategien für interkurrente Ereignisse. Welche Strategie geeignet ist, hängt von der klinischen Fragestellung, dem Therapiegebiet und dem Studienkontext ab. Nicht jede Strategie ist in jeder Situation gleichermaßen geeignet.
Treatment-Policy-Strategie
Bei einer Treatment-Policy-Strategie wird die Behandlungswirkung unabhängig davon betrachtet, ob ein bestimmtes interkurrentes Ereignis eintritt. Im Migränebeispiel werden daher auch die Migränetage nach Beginn einer Rescue-Medikation bei der Definition der interessierenden Behandlungswirkung berücksichtigt. Wie diese Werte statistisch ausgewertet werden, legt der Analyseplan fest.
Hypothetische Strategie
Die hypothetische Strategie richtet die Frage auf eine Situation, in der ein bestimmtes Ereignis nicht eingetreten wäre. Auch für Teilnehmende, die tatsächlich Rescue-Medikation eingesetzt haben, interessiert der nicht beobachtete Verlauf unter dem vorab definierten hypothetischen Szenario. Beobachtete Werte allein reichen dafür häufig nicht aus. Die Auswertung benötigt nachvollziehbare Annahmen und geeignete Modelle. Werte nach dem Ereignis lediglich wegzulassen, bildet diese Strategie nicht angemessen ab.
Composite-Strategie
Eine Composite-Strategie macht das Ereignis selbst zum Bestandteil der Zielvariable. Als Behandlungserfolg könnte beispielsweise eine definierte Reduktion der Migränetage gelten, wobei ein dauerhafter Abbruch der Studienbehandlung wegen Unverträglichkeit ebenfalls als Misserfolg gewertet wird. Bewertet wird damit ein zusammengesetztes Ergebnis. Der Behandlungsabbruch gehört damit bereits zur Definition von Behandlungserfolg oder Misserfolg.
While-on-Treatment-Strategie
Mit einer While-on-Treatment-Strategie wird die Wirkung bis zum Eintritt eines Ereignisses betrachtet, etwa bis zum dauerhaften Abbruch der zugeteilten Behandlung. Sie eignet sich, wenn gerade dieser Behandlungszeitraum klinisch relevant ist. Die interessierende Beobachtungszeit ist damit auf den Zeitraum bis zum Eintritt dieses Ereignisses begrenzt. Endpunktdefinition und Analyse müssen den betrachteten Zeitraum eindeutig beschreiben.
Principal-Stratum-Strategie
Die Principal-Stratum-Strategie betrachtet eine Teilgruppe, die durch das Eintreten oder Ausbleiben eines Ereignisses charakterisiert ist. Dazu könnten Personen gehören, die unter keiner der verglichenen Behandlungen eine Rescue-Medikation benötigen würden. Welche Personen zu dieser Gruppe gehören, lässt sich jedoch nicht allein aus dem tatsächlich beobachteten Behandlungsverlauf ablesen, da für jede Person nur der Verlauf unter der tatsächlich zugeteilten Behandlung beobachtet wird. Solche Fragen können klinisch relevant sein, beruhen jedoch auf starken Annahmen und lassen sich als primäre Fragestellung häufig nur schwer umsetzen.
Estimand, Analysepopulation und Missing Data unterscheiden
Estimand, Analysepopulation und Missing Data stehen in engem Zusammenhang, erfüllen aber unterschiedliche Aufgaben.
Das Estimand beschreibt die gewünschte Behandlungswirkung. Die Analysepopulation bestimmt, welche Teilnehmenden in eine Auswertung einbezogen werden. Regeln für fehlende Daten legen fest, wie mit nicht beobachteten Werten umzugehen ist. Eine Intention-to-treat- oder Per-Protocol-Analyse ersetzt daher keine Estimand-Definition.
Auch eine Imputation beantwortet die klinische Frage nicht. Sie kann Teil der Analyse werden, sobald das Estimand und die damit verbundenen Annahmen feststehen. Ergänzend prüfen Sensitivitätsanalysen für dasselbe Estimand, ob die Schlussfolgerung gegenüber plausiblen Abweichungen von den Annahmen der Hauptanalyse robust bleibt.
Diese Trennung hilft dem Studienteam, die Reihenfolge der Planung einzuhalten. Zuerst wird die klinische Aussage definiert, anschließend werden die benötigten Daten und die statistische Umsetzung geplant.
Wie Estimands in Protokoll und SAP verankert werden
Die Estimand-Entscheidung gehört in die Studienplanung. Klinische Expertise, Biostatistik, Datenmanagement und gegebenenfalls Regulatory Affairs sollten sie gemeinsam treffen. Für jedes primäre Studienziel muss dabei geklärt werden, welche interkurrenten Ereignisse relevant sind und welche Behandlungswirkung die Studie untersuchen soll.
Das Studienprotokoll sollte das primäre Estimand entsprechend dem primären Studienziel explizit definieren. Es hält die medizinische Fragestellung, den Endpunkt und den Umgang mit den relevanten interkurrenten Ereignissen fest. Protokoll und Statistical Analysis Plan spezifizieren den darauf ausgerichteten Hauptschätzer, seine Annahmen und geeignete Sensitivitätsanalysen; der SAP konkretisiert deren statistische Umsetzung.
Für die fachübergreifende Abstimmung bieten sich vier Leitfragen an:
- Welches Ereignis kann die Interpretation des Endpunkts verändern?
- Welche Behandlungswirkung ist für die klinische Entscheidung relevant?
- Welche Daten müssen auch nach einem Ereignis weiter erhoben werden?
- Welche Hauptanalyse und welche Sensitivitätsanalysen passen zu dieser Aussage?
Typische Fehler bei der Estimand-Planung
Ein häufiger Fehler besteht darin, interkurrente Ereignisse erst während der Analyse zu diskutieren. Unter Zeitdruck wächst dann das Risiko, die Fragestellung unbewusst an die bereits beobachteten Daten anzupassen.
Die Wahl einer Strategie soll von der klinischen Frage ausgehen. Bei einer hypothetischen Strategie müssen die Annahmen plausibel begründet sein und zum Studienkontext passen.
Nach einem dauerhaften Abbruch der Studienbehandlung sollte die weitere Datenerhebung sorgfältig geprüft werden. Ob spätere Werte für die Hauptanalyse gebraucht werden, richtet sich nach dem Estimand. Endet die Erhebung zu früh, fehlen möglicherweise genau die Daten, die zur Beantwortung der vorgesehenen Frage benötigt werden.
Fazit
Die Estimand-Planung entscheidet, welche klinische Frage die spätere Analyse beantwortet und welche Daten dafür erhoben werden müssen. Das ist besonders wichtig, wenn ein dauerhafter Abbruch oder Wechsel der Studienbehandlung oder eine Rescue-Medikation zu erwarten sind.
Ein klar definiertes primäres Estimand richtet Studienprotokoll, Datenerhebung und Statistical Analysis Plan auf dieselbe klinische Aussage aus. Alle Beteiligten können die erhobenen Daten dadurch im vorgesehenen Kontext interpretieren und die Auswertung nachvollziehbar planen.
ICH E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e9-r1-addendum-estimands-and-sensitivity-analysis-clinical-trials-guideline-statistical-principles-clinical-trials-step-5_en.pdf
EMA: ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e9-statistical-principles-clinical-trials-scientific-guideline
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