Causality Assessment: WHO-UMC und Naranjo Scale

Causality Assessment bezeichnet die strukturierte Bewertung, ob ein unerwünschtes Ereignis in einem ursächlichen Zusammenhang mit einem Arzneimittel steht. In der Pharmakovigilanz und in klinischen Studien bildet diese Kausalitätsbewertung eine zentrale Grundlage für Sicherheitsentscheidungen und regulatorische Meldepflichten.

Der vorliegende Beitrag gibt einen systematischen Überblick über die methodischen Grundlagen des Causality Assessments, erläutert das WHO-UMC Causality Assessment sowie die Naranjo Causality Assessment Scale und ordnet beide Verfahren im regulatorischen Kontext ein. Abschließend werden Unterschiede, Einsatzbereiche und methodische Grenzen dargestellt.

Causality Assessment in der Pharmakovigilanz und klinischen Forschung

In klinischen Studien und in der Pharmakovigilanz werden unerwünschte Ereignisse zunächst als Adverse Events dokumentiert. Diese Erfassung beschreibt jedoch lediglich einen zeitlichen Zusammenhang mit einer Arzneimittelgabe. Ob tatsächlich ein kausaler Zusammenhang besteht, bleibt zunächst offen und muss im Rahmen einer strukturierten Beurteilung geprüft werden.

Gerade in der Pharmakovigilanz hat diese Prüfung eine hohe praktische Relevanz. Spontanmeldungen enthalten häufig unvollständige oder heterogene Informationen. Dennoch müssen Zulassungsinhaber und Behörden entscheiden, ob ein mögliches Sicherheitssignal vorliegt und ob regulatorische Maßnahmen erforderlich sind. Eine transparente und nachvollziehbare Kausalitätsbewertung schafft hier Vergleichbarkeit und unterstützt eine konsistente Sicherheitsbewertung.

Auch in klinischen Studien beeinflusst die Kausalitätsbewertung zentrale Prozesse. Sie entscheidet unter anderem darüber, ob ein Ereignis als Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR; vermutete unerwartete schwerwiegende Arzneimittelreaktion) eingestuft wird und damit einer beschleunigten Meldepflicht unterliegt. Zudem wirkt sie sich unmittelbar auf das Sicherheitsprofil eines Prüfpräparats sowie auf die laufende Nutzen-Risiko-Bewertung aus. Causality Assessment ist damit ein wesentlicher Bestandteil der wissenschaftlichen Qualitätssicherung und der regulatorischen Verantwortung im Arzneimittelbereich.

Grundprinzipien der Kausalitätsbewertung

Die Einschätzung eines möglichen Kausalzusammenhangs basiert auf mehreren zentralen Bewertungskriterien. Fachpersonen prüfen systematisch, welche Aspekte die Annahme einer Arzneimittelkausalität stützen oder relativieren.

Typischerweise berücksichtigen sie folgende Kriterien:

• Zeitlicher Zusammenhang
  Ein Ereignis muss in einem plausiblen zeitlichen Abstand zur Arzneimittelgabe auftreten. Je enger und nachvollziehbarer dieser Zusammenhang ist, desto eher erscheint eine Kausalität denkbar.
• Biologische Plausibilität
  Das Ereignis sollte mit bekannten pharmakologischen Mechanismen oder dem Wirkprofil des Arzneimittels vereinbar sein.
• Dosis-Wirkungs-Beziehung und Verlauf unter Therapieänderung
  Zeigt sich eine Verstärkung des Ereignisses bei höherer Exposition, spricht dies für eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung. Eine Besserung nach Absetzen des Arzneimittels im Sinne einer positiven Dechallenge stellt einen weiteren Hinweis dar. Tritt das Ereignis bei erneuter Reexposition erneut auf (Rechallenge), erhöht dies die Plausibilität eines ursächlichen Zusammenhangs zusätzlich.
• Alternative Ursachen
  Vorerkrankungen, Begleitmedikation oder externe Einflüsse können das Ereignis ebenfalls erklären und müssen daher in die Gesamtbewertung einbezogen werden.

Diese Kriterien beziehen sich ausschließlich auf die Frage, ob zwischen einem Arzneimittel und einem Ereignis ein ursächlicher Zusammenhang besteht. Die Kausalitätsbewertung ist daher klar von anderen Bewertungsebenen im Sicherheitsprozess abzugrenzen, etwa vom Schweregrad oder von der Seriousness. Beide Aspekte werden im Sicherheitsmanagement ebenfalls erfasst und bewertet, gehören jedoch inhaltlich nicht zum Causality Assessment im engeren Sinn.

Damit ist die Kausalitätsbewertung inhaltlich klar definiert. Wie diese Einschätzung in der Praxis erfolgt und dokumentiert wird, zeigt der folgende Abschnitt.

Praktische Durchführung der Kausalitätsbewertung

In der Praxis erfolgt die Kausalitätsbewertung im Anschluss an die Dokumentation eines unerwünschten Ereignisses. In klinischen Studien erfassen Prüfärztinnen und Prüfärzte das Ereignis zunächst im Studienprotokoll beziehungsweise im elektronischen Case Report Form. Anschließend nehmen sie eine erste Einschätzung der Kausalität vor. Dabei prüfen sie anhand der etablierten Kriterien, ob ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat als sicher, wahrscheinlich, möglich oder unwahrscheinlich erscheint.

Neben dieser Investigator-Bewertung erfolgt in vielen Studien zusätzlich eine Beurteilung durch den Sponsor. Die medizinische Fachabteilung oder ein Medical Monitor überprüft die Einstufung und dokumentiert gegebenenfalls eine eigene Bewertung. Beide Einschätzungen werden nachvollziehbar festgehalten und können voneinander abweichen. Wird ein Ereignis als kausal, schwerwiegend und unerwartet eingestuft, kann es im Studienkontext als SUSAR klassifiziert werden und unterliegt besonderen Meldepflichten.

In der Pharmakovigilanz nach Marktzulassung bearbeiten spezialisierte Fachpersonen eingehende Meldungen. Auch hier erfolgt eine strukturierte Einzelfallbewertung. Bei sicherheitsrelevanten oder komplexen Sachverhalten wird die Einschätzung häufig im Team diskutiert und in einen übergeordneten Signal-Management-Prozess eingebettet.

Damit bildet die praktische Durchführung eine Schnittstelle zwischen klinischer Beobachtung, regulatorischer Dokumentation und systematischer Sicherheitsbewertung. Um diese Einzelfallbewertungen konsistent und nachvollziehbar zu strukturieren, haben sich in der Praxis unterschiedliche Bewertungsinstrumente etabliert. Zu den international bekanntesten und am häufigsten verwendeten Verfahren zählen das WHO-UMC Causality Assessment sowie die Naranjo Causality Assessment Scale.

WHO-UMC Causality Assessment: Kategorien und Bewertungslogik

Das WHO-UMC Causality Assessment ist ein international etabliertes Verfahren zur strukturierten Einordnung von Kausalitätsbewertungen in der Pharmakovigilanz. Es wurde im Rahmen des WHO-Programms zur internationalen Arzneimittelüberwachung entwickelt und wird vom Uppsala Monitoring Centre koordiniert. Das Verfahren dient insbesondere der Bewertung von Einzelfallmeldungen im Post-Marketing-Bereich.

Die Einstufung erfolgt auf Grundlage einer medizinischen Gesamtbeurteilung der verfügbaren Informationen. Die Einordnung erfolgt über klar definierte qualitative Kategorien, die Mindestanforderungen an die jeweilige Evidenzlage beschreiben.

Typischerweise unterscheidet das System folgende Kategorien:

• Certain
• Probable or Likely
• Possible
• Unlikely
• Conditional or Unclassified
• Unassessable or Unclassifiable

Die Kategorie Certain setzt einen plausiblen zeitlichen Zusammenhang, eine konsistente klinische Entwicklung sowie das Fehlen einer alternativen Erklärung voraus. Eine positive Reexposition kann die Einstufung zusätzlich stützen. Für Probable or Likely liegt eine hohe Plausibilität vor, auch wenn nicht alle Kriterien vollständig erfüllt sind. Die Kategorie Possible erlaubt weiterhin alternative Erklärungen, während Unlikely eine geringe Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs widerspiegelt. Conditional und Unassessable betreffen Fälle mit unzureichender oder noch ausstehender Information.

Das WHO-UMC Causality Assessment ermöglicht damit eine international harmonisierte und qualitativ strukturierte Einzelfallbewertung. Die Aussagekraft der Einstufung hängt wesentlich von der Qualität der verfügbaren Informationen ab.

Naranjo Causality Assessment Scale: Punktesystem und Interpretation

Die Naranjo Causality Assessment Scale, auch als Naranjo-Algorithmus bezeichnet, ist ein standardisiertes Instrument zur systematischen Beurteilung eines möglichen Arzneimittelzusammenhangs. Sie dient in der Pharmakovigilanz dazu, die Wahrscheinlichkeit einzuschätzen, dass eine unerwünschte Arzneimittelwirkung kausal auf ein bestimmtes Medikament zurückzuführen ist und interindividuelle Unterschiede in der Einschätzung zu reduzieren. Das Verfahren findet sowohl in klinischen Studien als auch in der Pharmakovigilanz Anwendung.

Im Gegensatz zu qualitativ kategorisierenden Verfahren basiert die Naranjo Scale auf einem standardisierten Fragenkatalog. Bewertende beantworten 10 standardisierte Fragen, die zentrale Aspekte der Kausalitätsprüfung abbilden. Die Antwortoptionen lauten jeweils „Ja“, „Nein“ oder „Unbekannt“ und sind mit definierten Punktwerten hinterlegt.

Aus der Summe der vergebenen Punkte ergibt sich eine standardisierte Einstufung:

• ≥ 9 Punkte: Definite
• 5–8 Punkte: Probable
• 1–4 Punkte: Possible
• ≤ 0 Punkte: Doubtful

Mit steigender Gesamtpunktzahl nimmt die Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs zu. Die klar definierten Schwellenwerte ermöglichen eine transparente und reproduzierbare Einordnung.

Die Stärke der Naranjo Causality Assessment Scale liegt in ihrer formalen Standardisierung und der klar definierten Schwellenwerte. Gleichzeitig setzt auch dieses Verfahren eine sorgfältige medizinische Bewertung der Einzelfaktoren voraus, da die Qualität der Eingabedaten maßgeblich die Aussagekraft des Ergebnisses bestimmt.

WHO-UMC und Naranjo Scale im Vergleich

Sowohl das WHO-UMC Causality Assessment als auch die Naranjo Causality Assessment Scale strukturieren die Beurteilung eines möglichen Arzneimittelzusammenhangs. Beide greifen auf vergleichbare Bewertungskriterien zurück, setzen jedoch unterschiedliche methodische Schwerpunkte und eignen sich daher für verschiedene Anwendungskontexte.

Das WHO-UMC-Verfahren basiert auf einer medizinischen Gesamtbeurteilung und ordnet Fälle qualitativ definierten Kategorien zu. Es erlaubt eine flexible Einordnung komplexer klinischer Situationen und berücksichtigt die individuelle Fallkonstellation umfassend. Dieser Ansatz eignet sich besonders für Spontanmeldungen im Post-Marketing-Bereich, bei denen Informationen häufig heterogen oder unvollständig vorliegen. Die internationale Verankerung im WHO-Programm fördert zudem die Vergleichbarkeit zwischen Ländern und Meldesystemen.

Die Naranjo Scale strukturiert die Bewertung über einen standardisierten Fragenkatalog mit festgelegter Punktevergabe. Die resultierende Gesamtpunktzahl führt zu einer klar definierten Kategorie. Dieser algorithmische Aufbau erhöht die formale Nachvollziehbarkeit und reduziert Variabilität zwischen Bewertenden. Er eignet sich besonders für retrospektive Analysen, wissenschaftliche Studien oder Settings mit gut dokumentierten Datensätzen.

Die Wahl des Instruments hängt daher von mehreren Faktoren ab: Verfügbarkeit und Qualität der Daten, Ziel der Bewertung, regulatorischer Kontext sowie interne Standard Operating Procedures. In klinischen Studien erfolgt die primäre Kausalitätsbewertung häufig durch den Investigator als medizinische Einzelfallentscheidung. Ein formales Instrument kann ergänzend eingesetzt werden, ist jedoch nicht zwingend vorgeschrieben. In der Post-Marketing-Pharmakovigilanz findet das WHO-UMC-Verfahren häufiger Anwendung, insbesondere bei der systematischen Beurteilung von Einzelfallmeldungen im Rahmen des Signal-Managements.

Causality Assessment im Kontext weiterführender Evidenz

Die strukturierte Kausalitätsbewertung dient der Einordnung eines einzelnen Falls. Sie beantwortet die Frage, ob auf Basis der verfügbaren Informationen ein ursächlicher Zusammenhang plausibel erscheint. Ein belastbarer Nachweis im wissenschaftlichen Sinn erfordert jedoch in der Regel zusätzliche methodische Ansätze. Die Einzelfallbewertung kann dabei Hypothesen generieren, die in kontrollierten Studien oder epidemiologischen Analysen systematisch überprüft werden.

In klinischen Studien erfolgt die Prüfung eines Kausalzusammenhangs primär über kontrollierte Studiendesigns. Randomisierte kontrollierte Studien ermöglichen durch Vergleichsgruppen, Verblindung und prospektive Datenerhebung eine systematische Analyse von Exposition und Ereignis. Statistische Auswertungen liefern hier populationsbezogene Evidenz, die über die Einzelfallbewertung hinausgeht.

Auch pharmakoepidemiologische Untersuchungen tragen zur Evidenzbildung bei. Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien oder Registeranalysen prüfen systematisch, ob bestimmte Ereignisse unter Exposition häufiger auftreten als ohne Exposition. Solche Analysen stützen oder relativieren Hypothesen, die sich aus einzelnen Fallbewertungen ergeben.

Ergänzend können experimentelle Beobachtungen wie Dosisanpassungen oder eine kontrollierte Reexposition zusätzliche Hinweise liefern, sofern sie ethisch vertretbar und klinisch angemessen sind. In der Praxis sind solche Maßnahmen jedoch kontextabhängig und sorgfältig abzuwägen.

Damit steht das Causality Assessment nicht isoliert, sondern bildet einen Baustein im Gesamtprozess der Evidenzgenerierung. Während es auf Einzelfallebene strukturiert bewertet, liefern kontrollierte Studien und epidemiologische Analysen die breitere Grundlage für regulatorische Entscheidungen und die langfristige Nutzen-Risiko-Bewertung.

Fazit

Causality Assessment bildet einen zentralen Bestandteil der Arzneimittelsicherheit in klinischen Studien und in der Pharmakovigilanz. Es strukturiert die Einzelfallbewertung und ermöglicht eine nachvollziehbare Einschätzung, ob ein unerwünschtes Ereignis in einem ursächlichen Zusammenhang mit einem Arzneimittel steht.

Mit dem WHO-UMC Causality Assessment und der Naranjo Causality Assessment Scale stehen unterschiedliche Instrumente zur Verfügung, die diese Bewertung auf qualitative oder stärker formalisiert-algorithmische Weise unterstützen. Die Wahl des Verfahrens hängt vom jeweiligen Anwendungskontext, der Datenlage und den organisatorischen Rahmenbedingungen ab.

Gleichzeitig ersetzt die Kausalitätsbewertung keinen populationsbezogenen Wirksamkeits- oder Sicherheitsnachweis. Sie stellt vielmehr einen methodisch strukturierten Baustein im Gesamtprozess der Evidenzgenerierung dar und verbindet klinische Beobachtung, regulatorische Anforderungen und wissenschaftliche Bewertung zu einer konsistenten Entscheidungsgrundlage.

Weiterführende Literatur:

Naranjo, C. A., Busto, U., Sellers, E. M., Sandor, P., Ruiz, I., Roberts, E. A., Janecek, E., Domecq, C., & Greenblatt, D. J. (1981). A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 30(2), 239–245. https://doi.org/10.1038/clpt.1981.154

World Health Organization. (2013). The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment. https://www.who.int/publications/m/item/WHO-causality-assessment