Die Dosisfindung gehört zu den anspruchsvollsten Aufgaben der frühen Medikamentenentwicklung. In Phase I Studien müssen Forschende abschätzen, bei welcher Dosis ein neuer Wirkstoff sicher genug, aber gleichzeitig therapeutisch vielversprechend ist. Diese Entscheidungen basieren meist auf kleinen Stichproben, was die Unsicherheit erhöht und präzise statistische Ansätze erforderlich macht.
Klassische Designs wie das 3+3 Verfahren nutzen feste Entscheidungsregeln und sind einfach anwendbar, liefern jedoch häufig unpräzise Schätzungen der maximal verträglichen Dosis (MTD). Um diese Limitationen zu überwinden, wurden in den 1990er Jahren modellbasierte Ansätze entwickelt, die den Zusammenhang zwischen Dosis und Toxizität explizit abbilden und alle bisher erhobenen Daten berücksichtigen.
Die Continual Reassessment Method (CRM) war das erste verbreitete modellbasierte Design. Sie verbindet klinische Expertise mit einem statistischen Modell, das nach jeder Kohorte aktualisiert wird. Dadurch orientiert sich die Dosiswahl nicht mehr an starren Regeln, sondern an der jeweils bestmöglichen Schätzung der dosislimitierender Toxizitäten. Das erhöht die Effizienz und führt zu präziseren MTD-Bestimmungen.
Was ist die Continual Reassessment Method?
Die CRM ist ein modellbasiertes Verfahren zur Dosisfindung in Phase I Studien. Zu Beginn wird eine Zieltoxizitätsrate pₜ festgelegt, die den maximal akzeptablen Anteil dosislimitierender Toxizitäten (DLT) definiert, beispielsweise 20 oder 25 Prozent. Das Ziel des Verfahrens besteht darin, die Dosis zu identifizieren, deren geschätzte DLT-Wahrscheinlichkeit dieser Zielrate am nächsten kommt.
Dafür nutzt die CRM ein mathematisches Modell, das die Beziehung zwischen Dosis und Toxizität beschreibt. Zu Studienbeginn wird eine anfängliche Dosis-Wirkungs-Kurve festgelegt. Sie basiert auf Vordaten und klinischer Erfahrung, etwa aus präklinischen Untersuchungen oder ähnlichen Wirkstoffklassen. Diese a priori getroffenen Annahmen bilden den Ausgangspunkt und werden im Verlauf der Studie kontinuierlich durch Beobachtungsdaten ersetzt beziehungsweise aktualisiert.
Im Gegensatz zu regelbasierten Designs wie dem 3+3 Verfahren oder intervallbasierten Ansätzen wie BOIN folgt die CRM keinen festen Entscheidungsgrenzen. Stattdessen bewertet sie nach jeder Kohorte die Toxizitätswahrscheinlichkeit neu. Dadurch kann sie die MTD präziser bestimmen und Informationen effizienter nutzen.
Ablauf und Entscheidungslogik
Die CRM folgt einem wiederkehrenden Zyklus aus Dosisvergabe, Datenauswertung und Modellaktualisierung. Dieser Prozess läuft so lange, bis die MTD ausreichend sicher geschätzt wurde oder ein Abbruchkriterium erreicht ist.
Zunächst wird eine Startdosis gewählt, üblicherweise im unteren Bereich des Dosisraums, um das Risiko unerwarteter Toxizitäten zu minimieren. Die erste Kohorte erhält diese Dosis, und es wird dokumentiert, ob DLTs auftreten. Die beobachteten DLTs xj bei nj behandelten Personen werden in das Modell eingespeist und mit den erwarteten Wahrscheinlichkeiten p̂j verglichen. In der Literatur werden die Dosisstufen häufig als dj bezeichnet.
Auf Basis dieser Informationen aktualisiert das Modell die Dosis-Wirkungs-Kurve. Anschließend berechnet es für alle potenziellen Dosisstufen neue Schätzungen der DLT-Wahrscheinlichkeit. Diese Werte werden direkt mit der Zieltoxizität pₜ verglichen. Die Dosisstufe, deren Schätzung der Zielrate am nächsten kommt, wird der nächsten Kohorte zugeteilt. Die Dosis kann im Verlauf der Studie somit steigen, konstant bleiben oder sinken.
Da CRM keine festen mathematischen Entscheidungsgrenzen nutzt, basieren die Dosisentscheidungen vollständig auf der fortlaufend aktualisierten Modellschätzung. Nach jeder Kohorte nähert sich das Modell weiter der tatsächlichen Dosis-Wirkungs-Beziehung an. Am Ende des Studienprozesses wird jene Dosis als MTD ausgewählt, deren geschätzte DLT-Wahrscheinlichkeit der Zieltoxizitätsrate pₜ am nächsten kommt.
Am Ende des Studienprozesses wird jene Dosis als MTD ausgewählt, deren geschätzte DLT-Wahrscheinlichkeit p̂j der Zieltoxizitätsrate pₜ am nächsten kommt.
Beispiel aus der Praxis
Ein vereinfachtes Beispiel aus der Onkologie verdeutlicht das Vorgehen. In einer Phase I Studie soll die MTD eines neuen Krebsmedikaments bestimmt werden. Die Zieltoxizitätsrate liegt bei 25 Prozent. Das Protokoll definiert fünf mögliche Dosisstufen, basierend auf präklinischen Daten, pharmakologischen Modellen und klinischer Einschätzung. Auf dieser Basis wird eine initiale Dosis-Wirkungs-Kurve festgelegt.
Die erste Kohorte erhält die niedrigste Dosis. Tritt kein DLT auf, vergleicht das Modell diese Beobachtung mit den initialen Erwartungen und aktualisiert die Kurve. Dadurch erscheint die nächste höhere Dosis weiterhin sicher, und die CRM empfiehlt eine Steigerung.
Erhält die zweite Kohorte die nächsthöhere Dosis und zeigt ein einzelner Patient eine DLT, fließen diese Daten erneut in das Modell ein. Die geschätzte Toxizität verschiebt sich entsprechend nach oben.
Tritt in einer dritten Kohorte bei einer höheren Dosis ein weiterer oder sogar zwei DLTs auf, steigt die geschätzte Toxizitätswahrscheinlichkeit der oberen Stufen weiter an. Die mittleren Dosisstufen rücken nun stärker in den Fokus, da sie näher an der Zieltoxizität liegen. Nach Abschluss aller Kohorten erstellt das Modell eine endgültige Schätzung. Die CRM bestimmt jene Dosis als MTD, deren geschätzte Toxizität pₜ am nächsten kommt.
Vorteile und Grenzen der CRM
Die CRM bietet mehrere Vorteile gegenüber klassischen Designs. Ihr zentrales Merkmal ist die modellbasierte Nutzung aller verfügbaren Daten. Jede neue Beobachtung fließt in die Dosis-Wirkungs-Kurve ein und verbessert die Schätzung. Dadurch reagiert das Verfahren sensibel auf neue Informationen und kann die MTD deutlich präziser bestimmen als rein regelbasierte Ansätze.
Ein weiterer Vorteil ist die höhere Effizienz. Da das Modell alle Daten bündelt, muss nicht erst eine festgelegte Anzahl wiederholter Beobachtungen pro Dosisstufe gesammelt werden. Dadurch gelangt die Studie schneller zu validen Schlussfolgerungen. Auch die Patientensicherheit steigt, weil die CRM bevorzugt solche Dosisstufen wählt, deren geschätzte Toxizität nahe an der Zielrate liegt.
Trotz dieser Vorteile bringt das Verfahren Herausforderungen mit sich. Die CRM erfordert ein sorgfältig spezifiziertes statistisches Modell. Ungeeignete oder wenig informative Vordaten können zu Verzerrungen führen. Zudem ist die Umsetzung komplexer als bei einfachen Regelverfahren, weshalb statistische Expertise notwendig ist.
Ein weiterer Punkt betrifft die Interpretierbarkeit. Während regelbasierte Designs leicht nachvollziehbare Entscheidungsregeln haben, basieren CRM-Empfehlungen auf modellgestützten Schätzungen. Für Studienbeteiligte ohne statistischen Hintergrund kann das zunächst erklärungsbedürftig sein. Insgesamt stellt die CRM jedoch eine flexible, dateneffiziente und moderne Methode dar, die sich besonders für komplexe Phase I Studien eignet.
Fazit
Die Continual Reassessment Method hat die Dosisfindung in frühen klinischen Studien nachhaltig verändert. Sie verschiebt den Fokus von festen Regeln hin zu einem datenorientierten Vorgehen, bei dem die Dosis-Wirkungs-Beziehung modelliert und fortlaufend aktualisiert wird. Dadurch nutzt die CRM alle erhobenen Informationen effizient und verfeinert die Schätzungen nach jeder Kohorte.
Im Vergleich zeigt sich, wie unterschiedlich die gängigen Designs arbeiten. Das 3+3 Verfahren folgt einem einfachen, aber stark schematisierten Ansatz und berücksichtigt nur aktuelle Beobachtungen. Das BOIN Design integriert Entscheidungsintervalle, bleibt jedoch regelbasiert. Die CRM dagegen modelliert die Dosis-Wirkungs-Beziehung direkt und aktualisiert sie nach jeder Kohorte. Das erlaubt feinere Abstufungen und präzisere Schätzungen.
Die modellbasierte Natur der CRM bringt jedoch höhere Anforderungen an Planung und Expertise mit sich. Die Wahl des Modells und der anfänglichen Dosis-Wirkungs-Kurve beeinflusst den Studienverlauf maßgeblich. Werden diese Voraussetzungen erfüllt, ist die CRM ein leistungsfähiges Instrument für effiziente und evidenzbasierte Dosisfindung.
Damit ergänzt die CRM klassische Ansätze und erweitert das methodische Repertoire klinischer Forschung um ein flexibles, präzises und modernes Verfahren.
Weiterführende Literatur
Cheung, Y.K. (2011). Dose Finding by the Continual Reassessment Method. Chapman and Hall/CRC. https://doi.org/10.1201/b10783
Garrett-Mayer E. (2006). The continual reassessment method for dose-finding studies: a tutorial. Clinical trials), 3(1), 57–71. https://doi.org/10.1191/1740774506cn134oa
O’Quigley, J., Pepe, M., & Fisher, L. (1990). Continual reassessment method: a practical design for phase 1 clinical trials in cancer. Biometrics, 46(1), 33–48. https://doi.org/10.2307/2531628
