Was sind Dosisfindungsstudien?
Dosisfindungsstudien sind ein wesentlicher Bestandteil der frühen klinischen Entwicklung neuer Medikamente, insbesondere in Phase I. Sie verfolgen das Ziel, eine Dosis zu identifizieren, die ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Sicherheit und therapeutischer Wirksamkeit bietet. Da die Wirkungsbreite neuer Substanzen zu Beginn meist nur unzureichend bekannt ist, konzentrieren sich diese Studien auf das Auftreten dosislimitierender Toxizitäten (dose limiting toxicities, DLT) und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (maximum tolerated dose, MTD).
Dosisfindungsstudien sind jedoch kein einheitlicher Studientyp, sondern umfassen unterschiedliche Fragestellungen entlang der klinischen Entwicklung. Während in frühen Phase-I-Studien vor allem sichere und biologisch aktive Dosisbereiche identifiziert werden, stehen in späteren Entwicklungsphasen andere Aspekte der Dosiswahl im Vordergrund. Insbesondere in Phase II werden Dosen häufig im Rahmen eines Proof-of-Concept eingesetzt oder systematisch miteinander verglichen, um die für zulassungsrelevante Studien geeignete Dosis zu bestimmen.
| Entwicklungsphase | Rolle der Dosisfindung |
|---|---|
| Phase I | Sicherheits- und Expositions-basierte Dosisfindung (Dose Escalation, DLT, MTD, RP2D) |
| Phase IIa | Auswahl plausibler Dosen im Rahmen eines Proof-of-Concept |
| Phase IIb | Klinische Dosisoptimierung zur Vorbereitung zulassungsrelevanter Phase-III-Studien |
Die Dosisentscheidung in frühen klinischen Phasen basiert häufig nicht allein auf beobachteten Toxizitäten, sondern wird durch quantitative Zusammenhänge zwischen Dosis, Exposition und Wirkung ergänzt. Eine zentrale Rolle spielen dabei Modelle der PK/PD-Modellierung, die als übergreifende Entscheidungsgrundlage entlang mehrerer Entwicklungsphasen dienen.
Ablauf und Zielsetzung
Kernpunkt einer Dosisfindungsstudie ist die systematische Untersuchung mehrerer vorab definierter Dosisstufen. Patientinnen und Patienten erhalten diese Dosen in kleinen Gruppen, und das Auftreten von DLT wird dokumentiert. Auf dieser Grundlage lässt sich abschätzen, wie die Dosis Wirkungs Beziehung verläuft und welche Dosisstufe einer zuvor festgelegten Zieltoxizität entspricht. Die so ermittelte MTD dient anschließend als Grundlage für spätere Studienphasen, in denen Wirksamkeit und langfristige Sicherheit genauer untersucht werden.
Wichtige Designs in Dosisfindungsstudien
Die folgenden methodischen Ansätze beziehen sich primär auf Dosisfindungsstudien in frühen klinischen Phasen, insbesondere auf Phase-I-Studien mit dem Ziel der Bestimmung dosislimitierender Toxizitäten und der maximal verträglichen Dosis. Ein klassisches Verfahren ist das sogenannte 3+3 Design, das mit festen Regeln zur Eskalation und Deeskalation arbeitet. Es ist leicht anzuwenden, berücksichtigt jedoch nur die Ergebnisse der jeweils aktuellen Kohorte und kann dadurch zu unpräzisen Schätzungen der MTD führen.
Moderne Ansätze versuchen diese Einschränkungen zu überwinden und nutzen zusätzliche Informationen oder statistische Modelle. Das BOIN Design etwa basiert auf Entscheidungsintervallen und verbessert dadurch die Transparenz und Effizienz der Dosiswahl, bleibt aber regelbasiert. Die Continual Reassessment Method (CRM) geht einen Schritt weiter und modelliert die Dosis-Wirkungs-Beziehung direkt über eine kontinuierlich aktualisierte Kurve. Neue Beobachtungen fließen nach jeder Kohorte in das Modell ein, wodurch sich die geschätzten Toxizitäten der einzelnen Dosisstufen fortlaufend anpassen. Diese Ansätze können die Bestimmung der MTD präziser machen, erfordern jedoch eine sorgfältige Planung und statistische Expertise.
Wann eignet sich welches Design?
Die Wahl des passenden Designs hängt von verschiedenen Faktoren ab. Dazu gehören das vorhandene Vorwissen über die Substanz, die erwartete Häufigkeit von DLT, ethische Überlegungen und der verfügbare Studienumfang. Einfache Designs eignen sich vor allem dann, wenn wenige Vordaten vorliegen oder die Stichprobe sehr klein ist. Modellbasierte Verfahren sind besonders dann geeignet, wenn eine präzise Beschreibung der Dosis-Wirkungs-Beziehung oder eine flexible Anpassung der Dosiswahl erforderlich ist.
Bedeutung für die klinische Entwicklung
Unabhängig vom gewählten Vorgehen erfüllen Dosisfindungsstudien eine zentrale Funktion innerhalb der klinischen Forschung. Sie legen fest, welche Dosis in späteren Studienphasen untersucht wird, und tragen dazu bei, Patientensicherheit und therapeutischen Nutzen verantwortungsvoll in Einklang zu bringen. Damit bilden sie eine unverzichtbare Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente.
